Was ist bei der Definition von Produktfamilien und der Festlegung von Referenzprodukten zu beachten?

Gemäß ISO 11137-2 Kap. 4 ist es zulässig, gleichartige Produkte zum Zweck einer gemeinsamen Strahlensterilisationsvalidierung in sogenannte Produktfamilien zusammenzufassen und die Validierungsprüfungen an einem Referenzprodukt durchzuführen, das diese Produktfamilie repräsentiert.

Das entsprechende Normkapitel enthält dezidierte Vorgaben und Kriterien, die bei der Festlegung der Produktfamilien und der Referenzprodukte zu beachten sind. Entscheidend ist, dass beide Festlegungen auf einer schriftlichen Begründung basieren müssen.

An dieser Stelle soll allerdings nicht auf die im einzelnen aufgeführten Kriterien eingegangen werden. Vielmehr soll auf einige grundlegende Probleme hingewiesen werden.

Eine grundsätzliche Bedeutung kommt bei diesem Thema natürlich dem Keimspektrum zu, das auf den einzelnen Produkten der Produktfamilie bei den Bioburdenbestimmungen nachgewiesen werden kann. Die Art eines Mikroorganismus ist ein Hinweis auf dessen potentielle Strahlenresistenz.

Die Strahlenresistenz eines Mikroorganismus kann gemessen werden und wird dann in Form des sog. D₁₀-Wertes (häufig auch einfach als D-Wert bezeichnet) angegeben.

Der D₁₀-Wert gibt die Strahlendosis in kGy an, die benötigt wird, um die Population eines bestimmten Mikroorganismus um den Faktor 10 zu reduzieren.

Je höher der angegebene D-Wert für einen Mikroorganismus ist, desto höher ist dessen Strahlenresistenz.

Vielleicht sind Sie gelegentlich schon auf den Hinweis gestoßen, dass sporenbildende Bakterien besonders schwierig zu sterilisieren sind. Gerne wird an dieser Stelle auch der Keim Bacillus pumilus angeführt. Dieser Behauptung liegt die Tatsache zugrunde, dass diese Keime äußerst umweltresistente Sporen bilden können, mit deren Hilfe sie Stresssituationen teilweise über Jahre hinweg ohne aktiven Stoffwechsel überdauern können. In der Tat sind viele dieser Sporen auch außerordentlich resistent gegenüber der Einwirkung von Strahlen.

Allerdings sind ausgeprägte Resistenzen gegenüber Gammastrahlung keineswegs auf Bakteriensporen beschränkt. Dies soll an einigen Beispielen aus der Literatur und aus eigener Erfahrung erläutert werden:

* angegeben ist die Resistenz (D₁₀-Wert) der Mikroorganismen in kGy sowie die Anzahl der Nennungen in der Literatur für den betreffenden Resistenzbereich

Diese Beispiele verdeutlichen, dass auch nicht sporulierende Mikroorganismen ausgeprägte Strahlenresistenzen aufweisen können, die die Resistenz von Sporenbildnern sogar deutlich übertreffen können. Zum anderen zeigt sich, dass selbst die für eine Spezies angegebenen Resistenzen große Unterschiede aufweisen können. Diese Unterschiede sind nicht nur unterschiedlichen Prüfbedingungen geschuldet, sondern sind auch darauf zurückzuführen, dass unterschiedliche Isolate der gleichen Spezies tatsächlich auch signifikant unterschiedliche Resistenzen aufweisen können.

Die mikrobiologische Sterilisationsvalidierung beinhaltet ein sog. Verifikationsexperiment, das zum Ziel hat, eine unzulässig hohe Strahlenresistenz des produkt-spezifischen Bioburden aufzudecken. Dieses Experiment ist so ausgelegt, dass ein resistenter, die Subdosisbestrahlung überlebender Kontaminationskeim in der anschließenden Prüfung zu einem unsterilen Ansatz führen muss. Umgekehrt bedeutet ein gelungenes Verifikationsexperiment, dass (in der Prüfung) keine resistenten Mikroorganismen vorliegen, die durch die Sterilisationsdosis nicht abgetötet werden können.

Daraus sollte nun deutlich werden, welche Bedeutung dem Keimspektrum bei der Definition und bei der Aufrechterhaltung von Produktfamilien und insbesondere bei der Festlegung eines geeigneten Referenzproduktes zukommt. So sollte beispielsweise eine Produktfamilie, für die eine Kontamination mit Sporenbildnern nachgewiesen ist, nicht durch ein Referenzprodukt repräsentiert werden, auf dem im Gegensatz zu den anderen Mitgliedern der Produktfamilie keine Sporenbildner nachweisbar sind.

Ein falsch ausgewähltes Referenzprodukt kann so trotz erfolgreichem Verifikationsexperiment in der Tat zu einem fälschlicherweise als valide angesehenen Sterilisationsprozess führen. Ein Risiko, das sich aber nicht ausschließlich am Auftreten von Sporenbildnern festmachen lässt.

Darin dürfte auch der Grund dafür liegen, dass in Kapitel 12 der ISO 11137-1 nicht nur die regelmäßige Durchführung von Dose Audits gefordert wird, sondern auch regelmäßige Keimzahlbestimmungen verlangt werden. ISO 11737-1 geht über die Mindestanforderungen der ISO 11137-1 Kap. 12 sogar noch hinaus und gibt Hinweise zum Aufbau eines Bioburden-Monitoring-Programms mit statistischen Überlegungen zur Häufigkeit und zum Umfang entsprechender Probennahmeprogramme. In einem solchen Monitoring-Programm sollten möglichst alle Mitglieder einer Produktfamilie Berücksichtigung finden, da nur auf diese Weise sichergestellt werden kann, dass das ausgewählte Referenzprodukt auch weiterhin die Kontaminationsrisiken der gesamten Produktfamilie repräsentiert.