Kann auf die Validierung der Gammasterilisation
verzichtet werden, wenn statt dessen eine Sterilitätsprüfung zur Produktfreigabe durchgeführt wird?

Grundsätzlich müssen beide Fragen mit Nein beantwortet werden.

Die Begründung ergibt sich aus den einschlägigen Normen und Arzneibuchvorschriften, sowie aus statistischen Überlegungen über die Aussagekraft einer Sterilitätsprüfung

So ergibt sich aus EN 556-1, daß bei einem sterilisierten Produkt nur maximal eine von einer Million Einheiten noch unsteril sein darf (SAL = 10-6). Laut ISO 11137-1 Abs. 1.2.3 ist die Durchführung einer Sterilitätsprüfung für die Produktfreigabe ausdrücklich nicht gefordert. Stattdessen wird die Validierung des Sterilisationsprozesses gefordert und ISO 11137-2 legt verschiedene Verfahren zur Ermittlung bzw. Bestätigung der wirksamen Sterilisationsdosis fest.

Auch das Europäische Arzneibuch enthält in den Kapiteln 2.6.1 und 5.1.1 (6.0/2.06.01.00 und 6.0/5.01.01.00) die Forderung nach einer Validierung des Sterilisationsprozesses sowie deutliche Hinweise, wonach zumindest im Endbehältnis sterilisierte Produkte nicht zwingend einer Freigabe-Sterilitätsprüfung zu unterziehen sind, sondern auch eine parametrische Freigabe in Betracht kommt.

Der Grund für diese Anforderungen liegt in der begrenzten statistischen Aussagekraft der Sterilitätsprüfung. Um dies zu erläutern, sei auf die nachfolgende Abbildung und Literaturstelle verwiesen:


Annahmewahrscheinlichkeit einer unsterilen Charge (P0) vom Kontaminationsgrad der Charge (p) und dem Umfang der Stichprobe (n). Die Annahmewahrscheinlichkeit wurde mit Hilfe der Binomialverteilung (ausgezogene Kurven) bzw. der hypergeometrischen Verteilung (gepunktete und gestrichelte Kurven) berechnet; die gepunkteten Kurven gelten für Chargen, die 5 mal so groß sind wie die Stichprobe, die gestrichelten Kurven für Chargen, die 10 mal so groß sind wie die Stichprobe. 
(Aus G. Spichers, J. Peters: Mathematische Grundlagen der Sterilitätsprüfung. Zbl. Bakt. Hyg., I. Abt. Orig. A 230, 112-138 [1975])

Diese Abbildung gibt die sog. Operationscharakteristik der Sterilitätsprüfung wider, d.h. sie gibt die Annahmewahrscheinlichkeit in Abhängigkeit vom Kontaminationsgrad der Charge an. Aus der roten Markierung ergibt sich dabei vereinfacht gesagt folgendes:

Geprüft wird eine Charge mit einem Kontaminationsgrad von 0,1% (SAL = 10-3) unter Verwendung einer Stichprobe von 20 Prüfmustern. Die Wahrscheinlichkeit, daß eines der 20 geprüften Muster unsteril ist, beträgt dann nur ca. 2%. Anders ausgedrückt: Mit ca. 98%iger Wahrscheinlichkeit wird diese Charge als steril bewertet, obwohl jede tausendste Einheit der Charge tatsächlich unsteril ist.

Wenn man sich nun weiter vor Augen führt, daß bei einem Sterilprodukt nur jede millionste Einheit unsteril sein darf, wird man schnell erkennen, daß die Sterilitätsprüfung niemals in der Lage sein kann, eine Abweichung von dieser Anforderung festzustellen. 

Nur die in den Normen vorgeschriebene Validierung der Gammasterilisation in Verbindung mit den regelmäßigen Bioburdenbestimmungen und Dose Audits kann die Wirksamkeit der Gammasterilisation über die Zeit sicherstellen und ermöglicht die parametrische Freigabe der Produkte ohne die Notwendigkeit einer Sterilitätsprüfung.